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Avelumab più Talazoparib nei pazienti con tumori solidi avanzati: studio JAVELIN PARP Medley

I dati preclinici suggeriscono che gli inibitori PARP ( poli-ADP-ribosio polimerasi ) hanno attività sinergica quando combinati con gli inibitori del checkpoint immunitario ( ICI ); tuttavia, non è noto quali tipi di tumore o sottotipi molecolari possano beneficiare di questa combinazione.

Sono state studiate le risposte associate alla combinazione di Avelumab ( Bavencio ) e Talazoparib ( Talzenna ) in diversi tipi di tumore e/o sottotipi molecolari.

In questo studio basket controllato non-randomizzato di fase 1b e 2, i pazienti con tumori solidi avanzati sono stati arruolati nelle seguenti coorti: tumore polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ); tumore NSCLC positivo alla risposta al danno del DNA ( DDR ); tumore mammario triplo negativo ( TNBC ); tumore mammario DDR-positivo, positivo al recettore ormonale ( HR ), negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 ( ERBB2 ); tumore ovarico ricorrente sensibile al Platino; tumore ovarico ricorrente, sensibile al Platino con alterazione di BRCA1/2; tumore uroteliale; tumore prostatico metastatico resistente alla castrazione ( mCRPC ); mCRPC DDR-positivo; e tumori solidi alterati da BRCA1/2 o ATM.

I dati sono stati analizzati nel periodo giugno e agosto 2021.

Tutti i pazienti nelle fasi 1b e 2 hanno ricevuto Avelumab più Talazoparib.

L'endpoint primario della fase 1b era costituito dagli effetti tossici dose-limitanti. L'endpoint primario della fase 2 era la risposta obiettiva, misurata come tasso di risposta obiettiva ( ORR ).
Gli endpoint secondari includevano sicurezza, tempo alla risposta, durata della risposta ( DOR ), sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), tempo alla progressione dell'antigene prostatico specifico ( PSA ) e risposta del PSA del 50% o superiore ( per tumore mCRPC ), risposta dell'antigene tumorale 125 [ Ca 125 ] ( per tumore ovarico ), farmacocinetica, immunogenicità e biomarcatori.

Sono stati trattati in totale 223 pazienti ( età media, 63.2 anni; 117 uomini, 52.5% ), inclusi 12 pazienti nella fase 1b e 211 pazienti nella fase 2.

La dose raccomandata per la fase 2 era Avelumab 800 mg ogni 2 settimane più Talazoparib 1 mg una volta al giorno.

Nella fase 2, il tasso ORR è stato del 18.2% nei pazienti con tumore mammario triplo negativo; 34.8% nei pazienti con tumore mammario HR-positivo ERBB2-negativo e DDR-positivo; e 63.6% nei pazienti con tumore ovarico Platino-sensibile BRCA1/2-alterato.

Le risposte si sono verificate più frequentemente nei pazienti con tumori BRCA1/2 alterati.

Risposte durevoli sono state osservate nei pazienti con tumore alla mammella triplo negativo ( mediana DOR, 11.1 mesi ); tumore mammario HR-positivo ERBB2-negativo e DDR-positivo ( mediana DOR, 15.7 mesi ); e tumore ovarico BRCA1/2-alterato ( DOR mediana non-raggiunta ).

Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento di grado 3 o superiore sono stati anemia ( 75 pazienti, 33.6% ), trombocitopenia ( 48 pazienti, 21.5% ) e neutropenia ( 31 pazienti, 13.9% ).

Questo studio controllato non-randomizzato ha rilevato che i tassi ORR per Avelumab più Talazoparib erano paragonabili a quelli con l'inibitore di PARP o la monoterapia con un inibitore del checkpoint immunitario.

Una durata della risposta prolungata nei pazienti con carcinoma mammario triplo negativo; tumore mammario positivo per HR negativo per ERBB2 e positivo per DDR; e tumore ovarico alterato da BRCA1/2 richiede ulteriori indagini in studi clinici randomizzati.
Questi dati hanno evidenziato l'importanza della selezione prospettica dei pazienti negli studi futuri sulle combinazioni di inibitori del checkpoint immunitario e inibitori di PARP. ( Xagena2023 )

Yap TA et al, JAMA Oncol 2023; 9: 40-50

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